대학 1학년 시절이던 1966년 9월 추석 때 겪은 일을 ‘사유체계의 바탕을 무너뜨린 인생의 분기점’이었다고 술회했다.

친척에게 6.25 전쟁 중인 1950년 9월 아산 황골에서 국군에 의해 일어난 학살 당시 3살이었던 본인이 어머니, 동생과 함께 있었다는 사실을 알게 된 것이다.

이 사건으로 남양 홍씨 문중 사람들이 가족 단위로 몰살당했으나 홍세화 가족은 운 좋게 살아남았다.

홍세화의 아버지는 아나키스트 활동을 하다가 도피한 상황이라 사건 당시엔 없었고 이 사건의 여파로 부모님이 이혼한 데다 얼마 후 동생 홍민화가 홍역으로 세상을 떠나게 된다.

이후 방황과 낙제를 거듭하다가 대학을 중퇴했고 1969년 서울대학교 문리과대학 문학부 외교학과에 입학했다.

1970년 이후 본격적으로 운동권에 투신해 교련반대 투쟁에 앞장섰고 1972년 '민주수호선언문' 사건으로 제적되었다. 1974년에는 군 복무 중 민청학련 사건에 연루되어 국군보안사령부에서 고문을 당했다.

1970년 노동자 전태일의 죽음과 1975년 인민혁명당 사건 관련자 8명에 대한 사형집행을 접하며 그의 저항정신은 더욱 급진적으로 변했다. 1977년 대학 졸업 후 한국민주투쟁위원회 맹원을 거쳐 남조선민족해방전선(남민전)의 전사가 되었다. 한편 생업전선에도 뛰어들어 무역회사 '대봉산업'의 뒤셀도르프, 파리 지사에서 근무했다.

파리 지사에서 근무하던 1979년 남민전 사건이 터지자 프랑스에 망명을 신청했고, 이것이 받아들여져 프랑스에서 20년간 망명 생활을 하였다. 이 당시 대한민국이라는 국가의 인지도가 그다지 높지 않았던 시절이기 때문에, 프랑스 이민국의 망명 담당자가 했던 질문이란 게 "당신은 그저 당신의 정치적 의견을 표명한 것뿐인데 왜 이게 문제가 되느냐?" 이에 대한 홍세화의 대답은 "그렇게 하면 잡혀가니까..." 이후 한동안 파리에서 택시기사 생활을 했다.

1987년 6월 항쟁 이후 민주화가 진행되면서 한겨레신문을 비롯한 다양한 매체에 글을 기고하기 시작했고, 당시엔 인터넷도 없고 해외여행 자유화도 막 되던 시기라 아직 해외에 대해 잘 알려지지 않았던 시기였기 때문에 프랑스와 유럽 상황을 신속히 전달하는 언론인 역할도 했다.

1995년 프랑스에서의 택시기사 생활 경험과 프랑스 사회에 대한 소개, 본인의 성장기와 한국 사회의 과제를 담은 책 《나는 빠리의 택시운전사》를 출간했고 국내에서 베스트셀러가 되었다. 1999년 일시적으로 귀국하면서 출간한 문화비평 에세이《쎄느강은 좌우를 나누고 한강은 남북을 가른다》역시 베스트셀러에 올랐다.

2002년 1월 영구귀국했고 2월 한겨레에 입사해 기획위원과 편집위원으로 일했다.

한겨레 기획위원으로 있을 때 다양한 시민들의 목소리와 의견을 담는 지면 ‘왜냐면’을 만들었다.

12월 5일, 민주노동당 측 패널로 MBC 100분토론에 출연했다가 한겨레에서 징계를 받았다. 이 사건으로 언론인들의 중립성과 개개인의 양심과 관련한 여러 논의가 일었다.

2009년 한겨레가 발행하는 르몽드 디플로마티크 한국판 편집인을 지냈다.

2011년 11월 25일, 진보신당 대표로 선출되었다

2012년 제19대 국회의원 선거에 진보신당 비례대표 2번으로 출마했지만 당 득표율이 3%를 넘지 못해 낙선했다. 10월 27일 상임대표직 사퇴

2013년 ‘말과 확’ 발행인

2015년 장발장은행 설립 은행장재직

2018년 김길오 등이 연루된 '노동당 언더조직 폭로 사건'의 진상조사위원회 위원장을 맡았다

2023년1월 12일을 마지막으로 한겨레 칼럼 연재를 중단했다

후에 밝혀진 일이지만 이 즈음에 전립선암이 발견되었고, 이 글이 사망 전까지 마지막 글이었기 때문에 건강 문제로 인한 것임을 추측할 수 있다.

2023년 2월 전립선암이 발견되었고 12월경 암이 몸 전체로 퍼지면서 항암치료를 시작했다.

2024년 4월 18일 녹색병원에서 별세했다.